元屬順元路宣慰司，明初屬貴州宣慰司城，后為貴陽老城的主要部分，隆慶三年（1569）改程番府為貴陽府后，今區(qū)境屬貴陽府管轄。

萬歷十四年（1586）置新貴縣，轄區(qū)境。

清康熙二十六年（1687）置貴筑縣，轄區(qū)境。

1914年，成立貴陽縣，轄區(qū)境。

1941年7月1日，區(qū)境屬市政府管轄。

1944年11月全市劃分為九個區(qū)，設(shè)區(qū)公所為區(qū)一級行政組織。

一至五區(qū)為城區(qū)，六至九區(qū)為郊區(qū)。

今南明區(qū)行政區(qū)劃范圍屬第四、五區(qū)和六、八區(qū)及貴筑縣的一部分。

1949年11月23日，貴陽市人民政府成立，25日接管區(qū)境內(nèi)原貴陽市第四、第五區(qū)區(qū)公所所管轄范圍，第六、八區(qū)和貴筑縣的一部分，于1958年4月起劃入?yún)^(qū)境。

1958年7月，二戈寨、甘蔭塘工礦區(qū)從花溪區(qū)劃入南明區(qū)管轄。

1950年5月23日，貴陽市重新劃定市區(qū)，將全市劃為7個區(qū)，原區(qū)境所屬四、五區(qū)改劃為新三、四區(qū)，并建立“貴陽市第三區(qū)人民區(qū)公所”和“貴陽市第四區(qū)人民區(qū)公所”。

1950年9月1日，改為貴陽市人民政府第三、四區(qū)公所。

1951年9月15日，區(qū)公所撤銷，建立貴陽市第三、四區(qū)人民政府，為縣一級政權(quán)機關(guān)。

1953年6月，第三、四區(qū)合并為第三區(qū)、由原第三區(qū)人民政府領(lǐng)導(dǎo)，原第四區(qū)人民政府撤銷。

1955年5月，在第三區(qū)人民代表大會第三次會議上，選舉成立貴陽市第三區(qū)人民委員會（簡稱區(qū)人委），行使原區(qū)人民政府的職權(quán)。

1955年8月，第三區(qū)更名為南明區(qū)。

1967年4月，成立毛澤東思想貴陽市南明區(qū)革命委員會，8月，改稱南明區(qū)革命委員會。

1981年11月，撤銷南明區(qū)革命委員會，成立南明區(qū)人民政府。

2000年，轄區(qū)行政區(qū)域劃分為15個街道辦事處，241個居民委員會（2001年后整合組建為136個社區(qū)居民委員會）、2個鄉(xiāng)、11個行政村。

2009年1月，小碧鄉(xiāng)、永樂鄉(xiāng)劃歸南明區(qū)管轄。

后巢鄉(xiāng)蔡家關(guān)村劃歸云巖區(qū)管轄，2011年末轄新華路街道辦事處、西湖路街道辦事處、大南門街道辦事處、中華南路街道辦事處、市府路街道辦事處、河濱街道辦事處、遵義路街道辦事處、興關(guān)路街道辦事處、沙沖路街道辦事處、太慈橋街道辦事處、花果園街道辦事處、油榨街街道辦事處、中曹司街道辦事處、二戈寨街道辦事處、龍洞堡街道辦事處15個街道辦事處和138個社區(qū)居民委員會，4126個居民小組。

后巢鄉(xiāng)、云關(guān)鄉(xiāng)、小碧鄉(xiāng)、永樂鄉(xiāng)4個鄉(xiāng)，29個村民委員會，233個村民小組。

另后巢鄉(xiāng)轄社區(qū)居民委員會2個，2012年根據(jù)“市人民政府關(guān)于撤銷四十九個街道辦事處設(shè)立九十個社區(qū)服務(wù)中心的通知”將“新華路街道改為新華社區(qū)、西湖路街道改為西湖社區(qū)、水口寺社區(qū)、大南門街道改為大南社區(qū)、中華南路街道改為中南社區(qū)、市府路街道改為市府社區(qū)、河濱街道改為河濱社區(qū)、遵義路街道改為遵義社區(qū)、興關(guān)路街道改為興關(guān)社區(qū)、沙沖路街道改為沙沖社區(qū)、沙南社區(qū)、太慈橋街道改為太慈社區(qū)、花果園街道改為花果社區(qū)、湘雅社區(qū)、油榨街街道改為油榨社區(qū)、中曹司街道改為中曹社區(qū)、二戈寨街道改為二戈寨社區(qū)、龍洞堡街道改為見龍社區(qū)、龍洞社區(qū)”。