漢為高要縣地，隸屬交州蒼梧郡。

東晉元熙元年（419），析高要縣南部地區(qū)設置平興縣，隸屬新寧郡，這是高明域內建縣之始。

梁天監(jiān)元年（502），析平興縣設置梁泰縣。

隋開皇五年（585），改梁泰縣為清泰縣。

唐貞觀十三年（639），廢清泰縣入平興縣，隸屬端州。

北宋開寶五年（972），廢平興縣入高要縣。

明成化十一年（1475），設置高明縣，縣治設在明城青玉山，因縣治地原是高明巡檢司駐地，故名高明縣，隸屬肇慶府。

至清末，縣名及隸屬關系無變化。

民國時期高明縣名不變，隸屬關系數度變化。

1949年建國后，高明縣先后隸屬西江行政督察專員專署、珠江專員專署、粵中專區(qū)專員公署、粵中地區(qū)行政公署。

1952年5月13日，高明、鶴山兩縣合署辦公。

1958年11月16日，兩縣合并，稱高鶴縣。

1981年12月7日，國務院批準恢復高明縣建制，隸屬佛山地區(qū)。

1983年12月22日，改隸廣東省佛山市。

1994年4月18日，撤銷高明縣，設立高明市。

2002年12月8日，國務院批準撤銷高明市，設立高明區(qū)。